Sociedad

22-01-2022 14:29 - Universidad pública

Argentina, en camino a producir animales para trasplantes de órganos

Dos equipos de investigadores trabajan en la modificación genética de porcinos para hacer sus órganos aptos para ser utilizados en humanos. Los primeros especímenes para podrían estar listos este mismo año.

Por Mara Alicia Alvado
Por María Alicia Alvado
22-01-2022 | 14:29
Foto Victoria Gesualdi
Foto: Victoria Gesualdi

Mientras la comunidad médica internacional celebra el primer xenotrasplante exitoso, en Argentina dos equipos de investigación de universidades públicas se aprestan a producir animales genéticamente modificados para que sus órganos sean aptos para trasplantes a humanos y los primeros porcinos de este tipo se obtendrían a finales de este año o en el trascurso del 2023.

Además, desde hace dos años funciona una mesa de trabajo sobre xenotrasplantes coordinada por funcionarios del Ministerio de Agricultura, Ganadería y Pesca que integran representantes de otros organismos, universidades y asociaciones científicas, y que está abocada, entre otras cosas, a la elaboración de un marco regulatorio para esta práctica innovadora con delicados ribetes bioéticos y de bioseguridad.

El pasado 7 de enero un estadounidense de 57 años se convirtió en la primera persona en ser sometida al trasplante de un órgano animal: su corazón fue reemplazado por el de un cerdo humanizado por 10 mutaciones genéticas para que no genere rechazo ni siga creciendo en el receptor.

Según datos del Incucai, actualmente son 7.080 las personas en lista de espera para trasplante en Argentina y muchas de ellas probablemente no reciban este 2022 el órgano que necesitan, ya que cada año se realiza un promedio de 1.900 trasplantes

El mérito es de un equipo de la Universidad de Maryland liderado por el investigador Muhammad Mohiuddin, que realizó la intervención con una aprobación de emergencia de la FDA como "tratamiento compasivo" para un paciente desahuciado.

"Esto realmente abre la puerta que todos estamos esperando hace más de 25 años, es el puntapié inicial a una nueva era", dijo a Télam Adrián Mutto, director del laboratorio de Biotecnología de la Reproducción del Instituto de Investigaciones de Biotecnología de la Universidad Nacional de San Martín (Unsam) e investigador del Conicet

Para el director del área de xenotrasplantes de la Sociedad Argentina de Trasplantes (SAT), investigador y médico cirujano Adrián Abalovich, se trata de un "hito" comparable al de 1967 cuando se logró el primer trasplante de corazón de humano a humano.

Foto Victoria Gesualdi
Foto: Victoria Gesualdi

"Es un gran avance que puede revolucionar el mundo de los trasplantes porque se estima que el 85% de las personas en lista de espera no recibe el órgano que necesita", dijo a su turno a Télam la biotecnóloga e investigadora del Conicet Laura Ratner.

Según datos del Incucai, actualmente son 7.080 las personas en lista de espera para trasplante en Argentina y muchas de ellas probablemente no reciban este 2022 el órgano que necesitan, ya que cada año se realiza un promedio de 1.900 trasplantes, siendo 2019 el año récord con 2.348 intervenciones de este tipo.

La principal dificultad sigue siendo la escasa disponibilidad de órganos viables provenientes de donantes cadavéricos.

"Ya se empieza a ver como posible que el día de mañana no haya más pacientes en lista de espera y que cada quien pueda tener el órgano que necesita, proveniente de un animal genéticamente modificado", agregó Abalovich.

Se conocen como "xenotrasplantes" al implante de células, tejidos u órganos provenientes de un ser vivo de una especie en el organismo de un individuo de otra.

"Uno podría pensar que el mono es más cercano al humano, pero con los años se determinó que el modelo más óptimo es el cerdo porque es más fácil de criar, tiene camadas más grandes y sus órganos son fisiológicamente similares", dijo Ratner.

La principal ventaja de este tipo de procedimiento es que los animales pueden ser una fuente permanente de órganos, mientras que los obstáculos más importantes son el rechazo del sistema inmune, la posibilidad que algunos virus del cerdo se transmitan a los receptores y los dilemas éticos implicados tanto en la muerte animal como en la introducción de alteraciones genéticas permanentes.

Foto Victoria Gesualdi
Foto: Victoria Gesualdi


Un poco de historia


La experimentación con xenotrasplantes se inició en medicina prácticamente en paralelo a los alotrasplantes (humano a humano) pero los estudios clínicos sufrieron un parate después de la muerte, en 1984, de una bebé a sólo 21 días de habérsele trasplantado el corazón de un mandril y como consecuencia del rechazo inmunitario.

Los ensayos con órganos porcinos continuaron realizándose solamente en monos hasta que en octubre del año pasado se anunció que cirujanos de Estados Unidos lograron conectar con éxito un riñón de cerdo a la circulación sanguínea de una mujer con muerte cerebral que estuvo 54 horas unida al órgano sin sufrir rechazo y produciendo orina con normalidad.

Sólo tres meses después, se produjo el primer xenotrasplante exitoso en una persona viva y los tiempos parecen acelerarse definitivamente para este tipo de procedimientos.

"Lo que explica este enorme salto es la aparición de la herramienta molecular de edición génica CRISPR-Cas, porque se habían hecho intentos previos con herramientas más antiguas pero con ellas resultaba muy difícil o imposible realizar muchas modificaciones genéticas al mismo tiempo como se requiere en xenotrasplante", detalló a Télam Ratner.

CRISPR-Cas (por las siglas en inglés de "Repeticiones Palendrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas) es una muy evolucionada herramienta para alterar una secuencia de ADN eliminando, insertando o reemplazando genes de interés con diferentes objetivos.

En el caso de los animales modificados genéticamente, estas denominadas "tijeras moleculares" intervienen ya sea modificando el genoma del cigoto generado in vitro o el genoma de una célula somática cuyo núcleo luego es transferido a un óvulo para generar un embrión viable por clonación.

"Así como el descubrimiento de un inmunosupresor, la ciclosporina, marcó un antes y un después para los alotrasplantes porque hizo viable el trasplante humano-humano, el CRISPR-Cas es un parteaguas para el xenotrasplante porque sin las modificaciones genéticas, el ser humano que recibe un órgano de cerdo lo rechaza a los cinco minutos", explicó Abalovich.

En el laboratorio de biotecnología Animal de la Facultad de Agronomía y Veterinaria de la UBA, el subgrupo de investigación dedicado a xenotrasplante que integra Ratner se propone lograr "en el transcurso de este año" un cerdo genéticamente alterado que "pueda ser apto para donar cualquier tipo de órgano o tejido porque todo el cuerpo estará modificado" al aplicarse CRISPR apenas se unen óvulo y espermatozoide.

"Ya obtuvimos embriones de cerdo con cinco modificaciones genéticas de tipo 'knock out' (eliminación de genes porcinos), al mismo tiempo que están enfocadas en evitar el rechazo inmunológico hiperagudo que generan cuando se trasplantan", explicó la investigadora que es una de las fundadoras de la start up "New Organs Biotech".

En tanto, un equipo de investigadores del laboratorio de biotecnología de la reproducción del Instituto de Investigaciones Biotecnología de la Unsam, está trabajando para obtener un cerdo con "siete mutaciones distintas", de tipo 'knock out' pero también 'knock in' (agregado de genes humanos) cuyos riñones y corazón serán aptos para ser trasplantados a humanos.

"Hemos testeado muchos animales del mayor productor de cerdos del país para encontrar los que están libres de un retrovirus endógeno, que es el PERV C, y ya obtuvimos líneas de cerdos libres de este virus, y con grupo y factor (sanguíneo) cero negativo", dijo Mutto.

Ahora resta la edición génica propiamente dicha, que en este caso se realizará "sobre líneas celulares" somáticas a partir de las cuales luego se generarán embriones de cerdo por clonación.

"Cómo máximo, siendo pesimista, en dos años vamos a tener los primeros cerditos editados genéticamente con 7 mutaciones y aptos para trasplante de riñón y corazón", añadió Mutto.

Una alternativa a los órganos de animales genéticamente modificados para subsanar el déficit de órganos para trasplante a humanos es la biogeneración de órganos por impresión celular 3D, aún en un estadio de desarrollo muy incipiente.

La experiencia argentina en xenotrasplante de islotes pancreáticos de cerdo

Entre 2011 y 2013 Argentina se convirtió en el segundo país del mundo en realizar ensayos clínicos para un tipo particular de xenotrasplante referido ya no a órganos sino a tejidos, cuando a 22 pacientes con diabetes tipo 1 les fueron trasplantados islotes pancreáticos microencapsulados de cerdo capaces de producir insulina y así reducir la necesidad externa de esta hormona.

Al frente de este ensayo estuvo el director del área de xenotrasplantes de la Sociedad Argentina de Trasplantes (SAT), profesor de la Universidad Nacional de San Martín (Unsam) y médico cirujano Adrián Abalovich.

“Fue muy interesante porque se logró en un 60% de los casos una mejoría de la enfermedad (tiempo de glucemia en rango), y dos estuvieron muy cerca de dejar de ser insulinodependientes”, dijo Abalovich a Télam.

Pero además, la experiencia demostró que “el peligro de transmisión de un retrovirus que tienen los cerdos, prácticamente no existe porque ninguno de los pacientes lo desarrolló” tras recibir los trasplantes. A diez años de esos procedimientos, los controles de los pacientes siguen negativos para el retrovirus.

“Los islotes de páncreas son unas estructuras de 150 micrones –es decir, casi 10 veces menores a un milímetro- que tienen unas 6 mil células y producen la insulina, entre otras hormonas”, explicó el cirujano.

La clave para evitar el rechazo inmunológico estaba en las microcápsulas, una cobertura protectora “con poros muy chiquitos que dejaban que saliese la insulina pero no dejaban que entraran ni los linfocitos ni los anticuerpos” del organismo receptor, que son los que producen el rechazo.

En cambio, cuando lo que se va a trasplantar es un órgano “no se puede adicionar esta protección” contra el sistema inmunológico humano, y entonces el animal donador “tiene que estar modificado genéticamente” como el caso del cerdo que proveyó el corazón trasplantado a un hombre de 57 años el 7 de enero en Maryland (EEUU).

Abalovich recordó que aquellos años “trabajamos con un grupo de investigadores muy importantes que habían creado una compañía en Nueva Zelanda y estaban dirigidos por el médico pionero de xenotrasplantes, Bob Elliott”.

Elliott leyó en Nueva Zelanda “un trabajo que hicimos de trasplante de islotes de cerdos microencapsulados a perros diabéticos y vino a la Argentina a hablar con nosotros”, recordó el profesor. Luego propuso a Abalovich y equipo la realización de este ensayo clínico con células que iban a ser provistas por este país de Oceanía.

Tardamos un año en lograr la aprobación del Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires para el ensayo clínico y en el Hospital Eva Perón de San Martín trasplantamos una cantidad insuficiente de islotes con resultados muy buenos", dijo el cirujano, quien lamentó que "este desarrollo se parase” por discontinuidad en el financiamiento, cuando lo que restaba por delante era “seguir haciendo más ensayos clínicos, con más dosis de células”.

Actualmente, el trasplante de islotes pancreáticos es un tratamiento experimental para la diabetes tipo 1 y en virtud de esto solo se puede realizar como parte de un ensayo clínico autorizado por el organismo estatal regulador.

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